肥胖正在(zai)成(cheng)為全球(qiu)公(gong)共衛生領(ling)域(yu)的(de)(de)嚴峻挑戰。在(zai)過去的(de)(de)半個(ge)世(shi)紀(ji)，其發病(bing)(bing)人口快速增長，預(yu)計到 2025 年將超過 25 億成(cheng)年人。肥胖可(ke)誘發或加速如2型糖尿病(bing)(bing)、心血管疾(ji)病(bing)(bing)、骨關節炎和惡性(xing)腫瘤等眾多疾(ji)病(bing)(bing)，這些疾(ji)病(bing)(bing)構成(cheng)了(le)現代社會中主要的(de)(de)非感染性(xing)疾(ji)病(bing)(bing)譜(pu)和重要死因。
全身無菌性(xing)炎(yan)(yan)(yan)(yan)癥(zheng)(zheng)(zheng)狀態是(shi)(shi)肥胖等代謝性(xing)疾(ji)病(bing)的(de)重(zhong)(zhong)要特征，它可(ke)以發生在多個組織，尤其是(shi)(shi)白色(se)脂(zhi)肪組織(WAT)。肥胖在WAT中(zhong)誘(you)發系列(lie)病(bing)理事(shi)件，導致慢(man)(man)性(xing)炎(yan)(yan)(yan)(yan)癥(zheng)(zheng)(zheng)，包括巨(ju)(ju)噬細胞浸潤(run)、線(xian)粒體功(gong)能障(zhang)礙、內(nei)質網應激(ji)等。炎(yan)(yan)(yan)(yan)癥(zheng)(zheng)(zheng)狀態進(jin)一(yi)步損害(hai)WAT的(de)葡萄糖攝取、脂(zhi)質儲存(cun)等功(gong)能。結(jie)果，過量脂(zhi)質異位沉積至(zhi)肝臟、肌肉等處，引發脂(zhi)毒(du)性(xing)并加重(zhong)(zhong)胰島素抵抗(kang)，形成正反(fan)饋環路加劇WAT中(zhong)的(de)炎(yan)(yan)(yan)(yan)癥(zheng)(zheng)(zheng)。從(cong)這個角度，肥胖被廣泛認(ren)為是(shi)(shi)一(yi)種慢(man)(man)性(xing)炎(yan)(yan)(yan)(yan)癥(zheng)(zheng)(zheng)性(xing)疾(ji)病(bing)，通過改(gai)善炎(yan)(yan)(yan)(yan)癥(zheng)(zheng)(zheng)狀態有(you)可(ke)能降低相關代謝紊亂的(de)風險。盡管許多抗(kang)炎(yan)(yan)(yan)(yan)藥物(wu)取得了巨(ju)(ju)大成功(gong)，但(dan)至(zhi)今仍然缺乏能有(you)效對抗(kang)肥胖中(zhong)慢(man)(man)性(xing)炎(yan)(yan)(yan)(yan)癥(zheng)(zheng)(zheng)，改(gai)善代謝的(de)藥物(wu)。因此(ci)，發現肥胖中(zhong)新(xin)的(de)致炎(yan)(yan)(yan)(yan)因素是(shi)(shi)探尋抑制慢(man)(man)性(xing)炎(yan)(yan)(yan)(yan)癥(zheng)(zheng)(zheng)新(xin)方法的(de)重(zhong)(zhong)要前提。
近(jin)年來(lai)研究發現，血(xue)循(xun)環細(xi)胞游離核酸(suan)（cfNAs）是一(yi)類新的(de)(de)致(zhi)炎(yan)因子。cfNAs構(gou)成復(fu)雜，按核酸(suan)種(zhong)類可分成兩大類：游離DNA（cfDNA）和游離RNA（cfRNA）。它們來(lai)源于壞死(si)、凋(diao)亡的(de)(de)細(xi)胞，病(bing)毒，腸道細(xi)菌等(deng)，通過與(yu)特定的(de)(de)Toll 樣受(shou)體（TLR）結合可激活炎(yan)癥(zheng)網絡，參與(yu)先天免(mian)疫反應(ying)的(de)(de)調節(jie)。當(dang)TLR信號(hao)通路過度激活時可加(jia)重系統性紅(hong)斑狼瘡、炎(yan)癥(zheng)性腸病(bing)、類風濕性關(guan)節(jie)炎(yan)等(deng)疾(ji)病(bing)。
動(dong)物(wu)體(ti)內研究(jiu)證實(shi)，多種(zhong)陽離子(zi)聚(ju)合(he)物(wu)或納(na)米顆粒作(zuo)(zuo)(zuo)為(wei)(wei)清除(chu)劑可(ke)改善眾多急(ji)性(xing)炎癥性(xing)疾(ji)病，如急(ji)性(xing)肝衰竭、細菌性(xing)敗血癥等。然而(er)，它們對(dui)慢性(xing)炎癥為(wei)(wei)特征的(de)(de)代謝疾(ji)病的(de)(de)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)仍然未知。聚(ju)酰胺胺 (PAMAM) 是經典的(de)(de)樹枝(zhi)狀大分子(zi)聚(ju)合(he)物(wu)，具(ju)有對(dui)稱和(he)(he)高度分支的(de)(de)分子(zi)結構，存在內部空腔。近(jin)年來，它作(zuo)(zuo)(zuo)為(wei)(wei)納(na)米醫(yi)學(xue)的(de)(de)代表性(xing)高分子(zi)化合(he)物(wu)得(de)到(dao)廣泛(fan)的(de)(de)應(ying)用(yong)。除(chu)了(le)作(zuo)(zuo)(zuo)為(wei)(wei)藥物(wu)或基因(yin)載體(ti)外，陽離子(zi) PAMAM 還(huan)具(ju)有中和(he)(he)如cfDNA等負電荷病原(yuan)體(ti)的(de)(de)功(gong)能。
2022年11月29日，哥(ge)倫比(bi)亞大學強力教(jiao)授團(tuan)隊(dui)和Kam W. Leong教(jiao)授團(tuan)隊(dui)合作，黃保(bao)丁、萬錢芬、李天予博士(shi)等研(yan)(yan)究者在(zai)Biomaterials發表(biao)(biao)針對肥胖相(xiang)關代(dai)謝(xie)性(xing)炎癥及其治(zhi)療的(de)(de)(de)研(yan)(yan)究論文：Polycationic PAMAM ameliorates obesity-associated chronic inflammation and focal adiposity。該研(yan)(yan)究表(biao)(biao)明在(zai)飲食誘導肥胖小鼠的(de)(de)(de)血(xue)漿中顯(xian)著(zhu)升高的(de)(de)(de)cfRNA激活了(le)(le)TLR3 和 8受體，參與體內慢性(xing)炎性(xing)的(de)(de)(de)形(xing)成。利用(yong)(yong)第 3 代(dai)PAMAM（PG3）能夠(gou)有效(xiao)清除cfRNA，通過(guo)對促炎和抗(kang)炎因(yin)子的(de)(de)(de)共同調節，降低(di)機(ji)體炎癥狀態，在(zai)改善代(dai)謝(xie)的(de)(de)(de)同時顯(xian)示(shi)出(chu)(chu)減(jian)肥效(xiao)果。為了(le)(le)進一步提(ti)高轉化(hua)性(xing)，研(yan)(yan)究團(tuan)隊(dui)進而(er)(er)利用(yong)(yong)人血(xue)白蛋白（HSA）的(de)(de)(de)無毒(du)、低(di)免(mian)疫原性(xing)、良好的(de)(de)(de)載藥(yao)性(xing)能等特點(dian)，研(yan)(yan)發出(chu)(chu)適宜局(ju)部應(ying)用(yong)(yong)的(de)(de)(de)HSA-PG3緩釋納米(mi)顆粒。HSA-PG3顯(xian)示(shi)了(le)(le)精確的(de)(de)(de)局(ju)部脂肪定位和顯(xian)著(zhu)的(de)(de)(de)定點(dian)減(jian)肥效(xiao)果。它完全避免(mian)了(le)(le)進入血(xue)液(ye)循(xun)環和其他(ta)組織(zhi)，從而(er)(er)盡可能地(di)提(ti)高了(le)(le)安(an)全性(xing)。該項研(yan)(yan)究不但(dan)加(jia)深了(le)(le)對cfRNA參與代(dai)謝(xie)性(xing)炎癥作用(yong)(yong)機(ji)理的(de)(de)(de)認識，而(er)(er)且開(kai)辟(pi)了(le)(le)利用(yong)(yong)正電材料改善代(dai)謝(xie)性(xing)炎癥和局(ju)灶(zao)性(xing)肥胖的(de)(de)(de)新策(ce)略。
